Мускарин (Muscarinum)
Это один из самых ядовитых алкалоидов, который был открыт Шмидебергом. Обнаружен у мухомора Amanita muscaria или Agaricus Muscarius L. Из подсемейства агаровых семейства Hymenomycetes (Hymenomycetes). Также мускарином был обнаружен у грибов Boletus luridus и Amanita pantherina, а также у гриба Inocybe.
физические свойства
Этот алкалоид, полученный из грибов, называется грибным или природным мускарином, а его эмпирическая формула — C5H15NO8, хотя структурная формула не найдена. Натуральный мускарин не имеет запаха и вкуса и представляет собой сиропообразную жидкость с сильнощелочной реакцией, которая при высушивании в присутствии серной кислоты постепенно переходит в кристаллическое состояние. На воздухе кристаллы алкалоидов очень быстро распространяются и мускарином превращается в сиропообразную жидкость. Хорошо растворим в спирте и воде, очень плохо в хлороформе и совершенно нерастворим в эфире. Если его нагреть выше 100 градусов, то он разрушается, и появляется не слишком заметный запах табака. При обработке оксидом свинца или едкой щелочью и нагревании он превращается в триметиламин, а с серной или соляной кислотой образует кристаллические соли. Есть предположение, что структура мускарина аналогична структуре холина (C5H15NO2):
H3C / СН2СН(ОН)2
H3C—Н
H3C / ОН
Но опыты Шмидеберга и Гарнака показывают, что искусственный алкалоид, полученный синтетическим путем из холина, действует на животных иначе, чем природный. Эти эксперименты показали, что искусственные и натуральные мускарины не идентичны.
Значение для медицины
Как природный грибной алкалоид, так и синтетически полученное соединение в настоящее время не используются в терапевтических целях, однако их медицинская значимость очень высока. В прежние времена мускарином пытались лечить эпилепсию и онкологические процессы желез. Его также предлагалось использовать при глазных заболеваниях и для лечения язв. Но все эти эксперименты были прекращены из-за исключительной токсичности соединения.
Но мускарином имеет большое токсическое, теоретическое и фармакологическое значение. Относится к парасимпатикотропной группе ядов, оказывающих возбуждающее действие на периферические парасимпатикотропные нервы, тогда как алкалоид оказывает строго избирательное действие на нервную систему. Эта особенность делает его очень ценным в качестве фармакологического агента, который можно использовать в экспериментах по типу электростимуляции или вместо нее.
Если в малых дозах вводить натуральные мускарином в организм животного, затем происходит замедление сердечной деятельности (отрицательные инотропные и хронотропные эффекты), а в больших дозах сначала вызывает замедление и ослабление систолических сокращений. И тогда в диастолическую фазу наступает полная остановка сердца.
Действие на организм
Исследования различных ученых показывают, что мускарин оказывает парализующее действие на периферическую нервную систему дыхательных путей, вызывает усиленное сокращение мышц желудка и кишечника, при этом движение кишечника видно даже через покровы брюшной стенки. . Если мускарин вводят в большой дозе, то возникают беспорядочные перистальтические движения, которые сменяются антиперистальтикой, начинаются рвота и понос. Явным признаком отравления мускарином является спастический характер сокращений всего желудка или отдельных его отделов с последующим расслаблением. По мнению Шмидеберга, мускарин оказывает очень сильное действие на кишечник и желудок не только за счет воздействия на окончания блуждающих нервов, расположенных в этих органах, но и за счет воздействия на ганглиозные клетки ауэрбахового сплетения. . Также этот алкалоид вызывает спастические сокращения и в других гладкомышечных органах, например, в матке, селезенке и мочевом пузыре. Сокращение происходит в результате раздражающего действия вещества на периферические рецепторы парасимпатических нервов, расположенных в этих органах, а также в результате влияния на автоматические нервные ганглиозные аппараты по аналогии с тем, как это происходит в сердце. Зрачок глаза под действием мускарина сильно сужается, развивается спазм аккомодации. Эти два явления обусловлены действием алкалоида на рецепторы парасимпатических волокон глазодвигательного нерва, расположенные в круговых нервах радужки и в цилиарной мышце.
Шмидеберг обнаружил, что грибной мускарин не действует на двигательные нервы, в отличие от искусственного мускарина, который парализует окончания двигательных нервов. Позже это подтвердили Ганс Мейер и Гонда. Таким образом, курареподобные свойства уникальны для синтетического мускарина, полученного из холина.
Грибной мускарин активизирует работу желез желудочно-кишечного тракта, стимулирует выделение желчи и сока поджелудочной железы. Это также увеличивает слюноотделение, потоотделение и слезотечение. Выделение слюны под действием мускарина объясняется тем, что он раздражает периферические нервные окончания (это было доказано Шмидебергом). Секреция всех остальных желез усиливается за счет раздражающего действия мускарина на их лопаточные нервы. В этом случае мишенью действия мускарина являются периферические нервные окончания.
Прямым антагонистом мускарина является атропин, который блокирует действие мускарина, парализуя окончания парасимпатических нервов. Это проявляется в тех случаях, когда мускарин оказывает раздражающее действие на периферические рецепторы любого из парасимпатических нервов. Таким образом, атропин быстро устраняет диастолическую остановку сердца и замедление сердечного ритма, спровоцированные мускарином. Атропин также купирует усиление перистальтики, антиперистальтики и спазмы желудка и кишечника, спазм аккомодации и сужение зрачков, сокращение мочевого пузыря, а также усиление секреторной функции различных желез (потовых, слюнных и других). Атропина сульфат оказывает антагонистическое действие на мускарин в сравнительно небольшом количестве (0,001-0,1 мг). Также известно, что мускарин останавливает действие атропина на сердце, глаза, подчелюстные и потовые железы лягушки. Поэтому существует мнение, что мускарин и атропин являются взаимными антагонистами. Но в то же время требуется много мускарина (до 7 г), чтобы действие атропина прекратилось. В связи с этим вряд ли уместно говорить о специфическом влиянии мускарина на атропин, и многие фармакологи придерживаются мнения, что вопрос о двустороннем антагонизме этих двух соединений до сих пор не решен.
Также к антагонистам мускарина относятся аконитин, гиосциамин, вератрин, скополамин, физостигмин, дигиталин, дельфиниум, камфора, геллеборин, хлоралгидрат, адреналин. Цондеком представлены интересные факты о том, что хлорид кальция также оказывает антагонистическое действие на мускарин.
Чувствительность разных животных к мускарину может сильно различаться. Так кот погибает от подкожного введения мускарина в дозе 4 мг через несколько часов, а в дозе 12 мг через 10-15 минут. Собаки переносят более высокие дозы алкалоида. Человек очень чувствителен к этому веществу. Шмидеберг и Коппе провели эксперименты на себе и установили, что введение мускарина в дозе 3 мг уже вызывает отравление, которое проявляется очень сильным слюнотечением, приливами крови к голове, головокружением, слабостью, покраснением кожи, тошнотой и резкими боли в животе, тахикардия, расстройство зрения и спазм аккомодации. Также наблюдается повышенное потоотделение на лице и несколько меньшее на других участках тела.
Картина отравления
При отравлении грибами картина может быть аналогична описанию отравления мускарином, но обычно она все же отличается в связи с тем, что в мухоморе содержатся различные ядовитые атропиноподобные вещества и другие соединения, которые, с одной стороны, поражают центральную нервной системы, а с другой стороны, останавливают действие мускарина. Поэтому отравление может характеризоваться как симптомами со стороны желудка и кишечника (тошнота, рвота, боль, понос), так и совершенно другими симптомами, например, состоянием опьянения, сопровождающимся бредом и сильным возбуждением, головокружением, непреодолимым желанием все уничтожить. вокруг, необходимость двигаться. Затем возникает дрожь во всем теле, возникают эпилептиформные и тетанические судороги, расширяется зрачок, учащенный пульс становится значительно реже, дыхание нарушается, становится нерегулярным, температура тела резко падает и развивается состояние коллапса. В таком состоянии смерть наступает через два-три дня. В случае выздоровления человек выздоравливает очень медленно, в крови наблюдается состояние гиперлейкоцитоза, а сама кровь очень плохо свертывается. Но на сегодняшний день достоверных и полностью подтвержденных данных об изменениях крови нет, как нет и данных о патологических изменениях при отравлении.
Первая помощь
Прежде всего, при отравлении грибами необходимо удалить содержимое желудка и кишечника. Для этого применяют рвотные средства, промывание желудка зондом, кишечника с помощью клизмы. Внутрь в больших дозах пьют касторовое масло. Если преобладают симптомы отравления, характерные для мускарина, то подкожно вводят атропин. Если отравление развивается преимущественно под действием атропиноподобных веществ, то атропин нельзя использовать в качестве антидота.
Искусственный мускарин, полученный из холина, является наиболее изученным. О других искусственных мускаринах известно очень мало. Ангидромускарин увеличивает выделение пота и слюны и не оказывает влияния на глаза и сердце. Это приводит к смерти из-за паралича дыхания. Изомускарин не вызывает остановку сердца, но замедляет частоту сердечных сокращений, которую можно обратить вспять с помощью атропина. У птиц он приводит к сужению зрачка, а у млекопитающих оказывает курареподобное действие на двигательные нервы и усиливает секреторную функцию желез, не влияет на глаза и кишечник, но повышает кровяное давление. Птоматомускарин оказывает сходный эффект с холинмускарином, что позволяет предположить, что они имеют схожую химическую структуру. Фармакологическое действие уромускаринов еще не изучено. То же самое можно сказать и о фармакологическом действии карномоскарина.