Большинство антибиотиков, доступных сегодня на рынке, родом из 80-х годов, так называемого золотого века антибиотикотерапии. В настоящее время мы наблюдаем огромную диспропорцию между спросом на новые лекарства и их предложением. Между тем, по данным ВОЗ, эра постантибиотиков только началась. Разговариваем с проф. доктор хаб. мед. Валерия Гриневич.
- Ежегодно инфекции, вызванные бактериями, устойчивыми к антибиотикам, вызывают ок. 700 тысяч. смертей во всем мире
- «Неправильное и чрезмерное использование антибиотиков привело к тому, что процент резистентных штаммов постепенно увеличился, приняв лавинный характер с конца прошлого века», – говорит профессор Валерия Хрыневич.
- Шведские ученые, изучающие бактерии, имеющие большое значение при инфекциях человека, такие как Pseudomonas aeruginosa и Salmonella enterica, недавно обнаружили так называемый ген gar, определяющий устойчивость к одному из новейших антибиотиков – плазомицину.
- По словам проф. Гриневич в Польше – самая серьезная проблема в сфере инфекционной медицины Карбапенемаза типа Нью-Дели (NDM), а также KPC и OXA-48.
Моника Зеленевска, Медонет: Похоже, мы боремся с бактериями. С одной стороны, мы внедряем новое поколение антибиотиков со все более широким спектром действия, а с другой – все больше микроорганизмов становятся к ним устойчивыми…
проф. Валерия Гриневич: К сожалению, эту гонку выигрывают бактерии, что может означать начало постантибиотической эры для медицины. Впервые термин был использован в «Докладе об устойчивости к антибиотикам», опубликованном ВОЗ в 2014 году. В документе подчеркивается, что теперь даже легкие инфекции могут быть смертельными и это не апокалиптическая фантазия, а реальная картина.
Только в Европейском Союзе в 2015 году было зарегистрировано 33 рабочих места из-за инфекций, вызванных мультирезистентными микроорганизмами, для которых не было эффективной терапии. В Польше число таких случаев оценивается примерно в 2200. Однако Американский центр по профилактике и контролю инфекций (CDC) в Атланте недавно сообщил, что в США из-за подобных инфекций каждые 15 минут. пациент умирает. По оценкам авторов доклада, подготовленного командой выдающегося британского экономиста Дж. О’Нила, ежегодно в мире устойчивые к антибиотикам инфекции вызывают ок. 700 тысяч. летальные исходы.
- Читайте также: Антибиотики перестают действовать. Скоро не будет лекарств от супербактерий?
Как ученые объясняют кризис антибиотиков?
Обилие этой группы препаратов снизило нашу бдительность. В большинстве случаев резистентные штаммы выделялись при введении нового антибиотика, но первоначально это явление носило маргинальный характер. Но это означало, что микробы знали, как защитить себя. Из-за неправильного и чрезмерного применения антибиотиков процент резистентных штаммов постепенно увеличивался, приняв с конца прошлого века лавинообразный характер.. Между тем новые антибиотики вводились спорадически, поэтому существовала огромная диспропорция между спросом, то есть спросом на новые лекарства, и их предложением. Если соответствующие меры не будут приняты немедленно, глобальная смертность от устойчивости к антибиотикам может возрасти до 2050 миллионов в год к 10 годам.
Почему злоупотребление антибиотиками вредно?
Мы должны решить этот вопрос как минимум в трех аспектах. Первый напрямую связан с действием антибиотика на человека. Помните, что любой препарат может вызвать побочные эффекты. Они могут быть легкими, например. тошнота, ухудшение самочувствия, но они также могут вызывать опасные для жизни реакции, такие как анафилактический шок, острое повреждение печени или проблемы с сердцем.
Более того, антибиотик нарушает нашу естественную бактериальную флору, которая, сохраняя биологический баланс, предотвращает чрезмерное размножение вредных микроорганизмов (например, Clostridioides difficile, грибков), в том числе устойчивых к антибиотикам.
Третий негативный эффект приема антибиотиков — это возникновение резистентности среди нашей так называемой нормальной, дружественной флоры, которая может передать ее бактериям, способным вызвать тяжелые инфекции. Мы знаем, что устойчивость пневмококка к пенициллину – важному возбудителю инфекций человека – произошла от орального стрептококка, который является общим для всех нас и не причиняет нам вреда. С другой стороны, заражение резистентными пневмококками представляет серьезную терапевтическую и эпидемиологическую проблему. Существует множество примеров межвидового переноса генов устойчивости, и чем больше антибиотиков мы используем, тем эффективнее этот процесс.
- Читайте также: Часто используемые антибиотики могут вызвать проблемы с сердцем
Как бактерии развивают устойчивость к широко используемым антибиотикам и какую угрозу это представляет для нас?
Механизмы устойчивости к антибиотикам в природе существовали веками, еще до их открытия в медицине. Микроорганизмы, вырабатывающие антибиотики, должны защищаться от их воздействия и, чтобы не погибнуть от собственного продукта, они гены устойчивости. Более того, они способны использовать существующие физиологические механизмы для борьбы с антибиотиками: создавать новые структуры, обеспечивающие выживание, а также инициировать альтернативные биохимические пути, если препарат блокируется естественным путем.
Они активируют различные стратегии защиты, например. выкачать антибиотик, остановить его попадание в клетку или деактивировать его с помощью различных модифицирующих или гидролизующих ферментов. Прекрасным примером являются широко распространенные бета-лактамазы, гидролизующие важнейшие группы антибиотиков, такие как пенициллины, цефалоспорины или карбапенемы.
Было доказано, что Скорость появления и распространения резистентных бактерий зависит от уровня и характера потребления антибиотиков. В странах с ограничительной политикой в отношении антибиотиков устойчивость сохраняется на низком уровне. В эту группу входят, например, скандинавские страны.
Что означает термин «супербаги»?
Бактерии мультиантибиотикорезистентны, т.е. нечувствительны к препаратам первого и даже второго ряда, то есть наиболее эффективным и безопасным, часто устойчивы ко всем доступным препаратам. Первоначально этот термин применялся к нечувствительным к метициллину и ванкомицину штаммам золотистого стафилококка, устойчивым к мультибиотикам. В настоящее время его используют для описания штаммов различных видов, проявляющих множественную устойчивость к антибиотикам.
А тревожные возбудители?
Возбудителями тревоги являются супербактерии, и их численность постоянно увеличивается. Обнаружение их у пациента должно вызвать тревогу и принять особо ограничительные меры, которые предотвратят их дальнейшее распространение. Болезнетворные микроорганизмы представляют собой одну из самых серьезных медицинских проблем сегодняЭто связано как со значительными ограничениями терапевтических возможностей, так и с усилением эпидемических характеристик.
Надежная микробиологическая диагностика, правильно функционирующие бригады инфекционного контроля и эпидемиологические службы играют огромную роль в ограничении распространения этих штаммов. Три года назад ВОЗ на основе анализа устойчивости к антибиотикам в государствах-членах разделила мультирезистентные виды бактерий на три группы в зависимости от срочности внедрения новых эффективных антибиотиков.
В критически важную группу входят кишечные палочки, такие как Klebsiella pneumoniae и Escherichia coli, а также Acinetobacter baumannii и Pseudomonas aeruginosa, которые становятся все более устойчивыми к препаратам последней инстанции. Существует также микобактерия туберкулеза, устойчивая к рифампицину. Следующие две группы включали, среди прочего, мультирезистентные стафилококки, Helicobacter pylori, гонококки, а также Salmonella spp. и пневмококки.
Информация, которая бактерии, ответственные за инфекции вне больницы, находятся в этом списке. Широкая устойчивость этих патогенов к антибиотикам может означать, что инфицированных пациентов следует направить на стационарное лечение. Однако даже в медицинских учреждениях выбор эффективной терапии ограничен. Американцы включили гонококки в первую группу не только из-за их мультирезистентности, но и из-за чрезвычайно эффективного пути распространения. Итак, будем ли мы скоро лечить гонорею в больнице?
- Читайте также: Тяжелые заболевания, передающиеся половым путем.
Шведские ученые обнаружили в Индии бактерии, содержащие ген устойчивости к антибиотикам, так называемый ген гар. Что это такое и как мы можем использовать эти знания?
Обнаружение нового гена гар связано с развитием так называемой экологической метагеномики, т.е. изучения всей ДНК, полученной из природных сред, что также позволяет идентифицировать микроорганизмы, которые мы не можем вырастить в лаборатории. Открытие гена gar очень тревожно, поскольку он определяет устойчивость к одному из новейших антибиотиков – плазомицин – зарегистрирован в прошлом году.
На него возлагались большие надежды, поскольку он обладал высокой активностью в отношении штаммов бактерий, устойчивых к более старым препаратам этой группы (гентамицину и амикацину). Еще одна плохая новость заключается в том, что этот ген расположен на мобильном генетическом элементе, называемом интегроном, и может распространяться горизонтально, а значит, очень эффективно, между различными видами бактерий даже в присутствии плазомицина.
Ген gar был выделен из бактерий, имеющих большое значение при инфекциях человека, таких как Pseudomonas aeruginosa и Salmonella enterica. Исследования в Индии касались материала, собранного со дна реки, в которую сбрасывались сточные воды. Они показали широкое распространение генов устойчивости в окружающей среде в результате безответственной деятельности человека. Поэтому ряд стран уже рассматривают возможность обеззараживания сточных вод перед их выбросом в окружающую среду.. Шведские исследователи также подчеркивают важность обнаружения генов устойчивости в окружающей среде на начальном этапе внедрения любого нового антибиотика и даже до того, как они будут приобретены микроорганизмами.
- Прочитайте больше: Ученые из Гетеборгского университета заметили, что ранее неизвестный ген устойчивости к антибиотикам распространился
Похоже, что – как и в случае с вирусами – нам следует быть осторожными в преодолении экологических барьеров и межконтинентальном туризме.
Не только туризм, но и различные стихийные бедствия, такие как землетрясения, цунами и войны. Когда дело доходит до преодоления бактериями экологического барьера, хорошим примером является быстрое увеличение присутствия Acinetobacter baumannii в нашей климатической зоне.
Это связано с Первой войной в Персидском заливе, откуда оно было завезено в Европу и США, скорее всего, вернувшимися солдатами. Он нашел там отличные условия для жизни, особенно в условиях глобального потепления. Это микроорганизм окружающей среды, поэтому он наделен множеством различных механизмов, которые позволяют ему выживать и размножаться. Это, например, устойчивость к антибиотикам, к солям, в том числе тяжелых металлов, выживаемость в условиях повышенной влажности. Acinetobacter baumannii сегодня является одной из наиболее серьезных проблем внутрибольничных инфекций в мире.
Однако я хотел бы обратить особое внимание на эпидемию, точнее пандемию, которая зачастую ускользает от нашего внимания. Это распространение мультирезистентных бактериальных штаммов, а также горизонтальное распространение детерминант устойчивости (генов). Резистентность возникает вследствие мутаций хромосомной ДНК., но также приобретается благодаря горизонтальному переносу генов устойчивости, напр. на транспозоны и плазмиды конъюгации, а также приобретение устойчивости в результате генетической трансформации. Это особенно эффективно в условиях, когда антибиотики широко используются и злоупотребляют ими.
Что касается вклада туризма и дальних путешествий в распространение резистентности, то наиболее впечатляющим является распространение штаммов кишечных палочек, продуцирующих карбапенемазы, способные гидролизовать все бета-лактамные антибиотики, включая карбапенемы, группу препаратов, особенно важную при лечении тяжелых форм резистентности. инфекции.
В Польше наиболее распространены карбапенемазы Нью-Делийского типа (NDM), а также KPC и OXA-48. Вероятно, они были завезены к нам из Индии, США и Северной Африки соответственно. Эти штаммы также имеют гены устойчивости к ряду других антибиотиков, что существенно ограничивает терапевтические возможности, классифицируя их как патогены тревоги. Это, безусловно, самая серьезная проблема в сфере инфекционной медицины в Польше, а количество подтвержденных Национальным референс-центром чувствительности к противомикробным препаратам случаев инфекций и носителей уже превысило 10.
- Прочитайте больше: В Польше наблюдается лавина людей, зараженных смертельной бактерией Нью-Дели. Большинство антибиотиков ей не помогают.
По данным медицинской литературы, более половины больных не спасаются при инфекциях крови, вызванных кишечными палочками, продуцирующими карбапенемазы. Хотя были введены новые антибиотики, активные против штаммов, продуцирующих карбапенемазы, у нас до сих пор нет антибиотиков, эффективных для лечения НСД.
Было опубликовано несколько исследований, показывающих, что наш пищеварительный тракт легко заселяется местными микроорганизмами во время межконтинентальных путешествий. Если там распространены устойчивые бактерии, мы завозим их туда, где живем, и они остаются с нами в течение нескольких недель. Кроме того, когда мы принимаем антибиотики, устойчивые к ним, существует повышенный риск их распространения.
Многие из генов устойчивости, выявленных у бактерий, ответственных за инфекции человека, происходят от экологических и зоонозных микроорганизмов. Так, недавно описана пандемия плазмиды, несущей ген устойчивости к колистину (mcr-1), которая за один год распространилась среди штаммов Enterobacterales на пяти континентах. Первоначально он был выделен от свиней в Китае, затем в домашней птице и пищевых продуктах.
В последнее время много говорят о галицине — антибиотике, изобретенном искусственным интеллектом. Эффективно ли компьютеры заменяют людей при разработке новых лекарств?
Поиск лекарств с ожидаемыми свойствами с помощью искусственного интеллекта кажется не только интересным, но и весьма желательным. Может быть, это даст вам шанс получить идеальные лекарства? Антибиотики, которым не может противостоять ни один микроорганизм? С помощью созданных компьютерных моделей можно за короткое время протестировать миллионы химических соединений и выбрать наиболее перспективные с точки зрения антибактериальной активности.
Просто такое «обнаруженное» новый антибиотик – галицин, обязанный своим названием компьютеру HAL 9000 из фильма «2001: Космическая одиссея». Исследования его активности in vitro против мультирезистентного штамма Acinetobacter baumannii оптимистичны, но он не действует против Pseudomonas aeruginosa – еще одного важного госпитального патогена. Мы наблюдаем все больше предложений потенциальных лекарств, полученных вышеуказанным методом, что позволяет сократить первый этап их разработки. К сожалению, еще предстоит провести исследования на животных и людях, чтобы определить безопасность и эффективность новых лекарств в реальных условиях инфекции.
- Читайте также: Заразиться легко… в больнице. Чем можно заразиться?
Доверим ли мы в будущем задачу создания новых антибиотиков правильно запрограммированным компьютерам?
Частично это уже происходит. У нас есть огромные библиотеки разнообразных соединений с известными свойствами и механизмами действия. Мы знаем, какой концентрации в зависимости от дозы они достигают в тканях. Нам известны их химические, физические и биологические характеристики, включая токсичность. В случае с противомикробными препаратами мы должны стремиться досконально понять биологические характеристики микроорганизма, для которого мы хотим разработать эффективный препарат. Нам необходимо знать механизм возникновения поражений и факторы вирулентности.
Например, если за ваши симптомы ответственен токсин, препарат должен подавить его выработку. В случае бактерий с множественной устойчивостью к антибиотикам необходимо узнать механизмы резистентности, и если они возникают в результате выработки фермента, гидролизующего антибиотик, мы ищем его ингибиторы. Когда изменение рецептора создает механизм сопротивления, нам нужно найти тот, который будет иметь к нему сродство.
Возможно, нам также следует разработать технологии создания «индивидуальных» антибиотиков, адаптированных к потребностям конкретных людей или конкретным штаммам бактерий?
Было бы здорово, но… на данный момент, на первом этапе лечения инфекции, мы обычно не знаем этиологический фактор (вызвавший заболевание), поэтому начинаем терапию с препарата широкого спектра действия. Один вид бактерий обычно ответственен за множество заболеваний, протекающих в разных тканях разных систем. Возьмем в качестве примера золотистый стафилококк, вызывающий, в частности, кожные инфекции, пневмонию, сепсис. Но эти же инфекции вызывают также гноеродный стрептококк и кишечная палочка.
Только после получения из микробиологической лаборатории результата посева, который расскажет не только, какой микроорганизм вызвал инфекцию, но и как выглядит его лекарственная чувствительность, можно выбрать антибиотик, «заточенный» под ваши нужды. Также обратите внимание, что инфекция, вызванная тем же патогеном в другом месте нашего тела, может потребовать другого лекарствапоскольку эффективность терапии зависит от его концентрации в месте заражения и, конечно, чувствительности этиологического фактора. Нам срочно нужны новые антибиотики, как широкого спектра действия, когда этиологический фактор неизвестен (эмпирическая терапия), так и узкого, когда уже есть результат микробиологического исследования (таргетная терапия).
А как насчет исследований персонализированных пробиотиков, которые будут адекватно защищать наш микробиом?
До сих пор нам не удалось создать пробиотики с желаемыми характеристиками. мы до сих пор слишком мало знаем о нашем микробиоме и его роли в здоровье и болезнях.. Он чрезвычайно разнообразен, сложен, и методы классической селекции не позволяют до конца понять его. Я надеюсь, что все более часто проводимые метагеномные исследования желудочно-кишечного тракта предоставят важную информацию, которая позволит проводить целенаправленные лечебные вмешательства в микробиом.
Может быть, вам также нужно подумать о других вариантах лечения бактериальных инфекций, исключающих антибиотики?
Надо помнить, что современное определение антибиотика отличается от первоначального, т.е. только продукт микробного метаболизма. Чтобы было проще, В настоящее время антибиотиками мы считаем все антибактериальные препараты, в том числе синтетические, такие как линезолид или фторхинолоны.. Мы ищем антибактериальные свойства лекарств, применяемых при других заболеваниях. Однако возникает вопрос: стоит ли отказываться от их положения в первоначальных показаниях? В противном случае мы, скорее всего, быстро создадим им сопротивление.
Было много дискуссий и исследований, касающихся другого подхода к борьбе с инфекциями, чем раньше. Конечно, самый эффективный путь – это разработка вакцин.. Однако при таком большом разнообразии микробов это невозможно из-за ограниченности наших знаний о патогенных механизмах, а также по техническим и экономическим причинам. Мы стремимся снизить их патогенность, например. ограничивая выработку токсинов и ферментов, важных в патогенезе инфекции, или лишая их возможности колонизации тканей, что обычно является первой стадией инфекции. Мы хотим, чтобы они мирно сосуществовали с нами.
____________________
проф. доктор хаб. врач Валерия Гриневич является специалистом в области медицинской микробиологии. Она возглавляла отдел эпидемиологии и клинической микробиологии Национального института лекарственных средств. Она является председателем Национальной программы защиты от антибиотиков, а до 2018 года была национальным консультантом в области медицинской микробиологии.
Редакция рекомендует:
- Человечество заслужило только пандемию коронавируса – интервью с проф. Валерия Гриневич
- Рак в каждой семье. Интервью с проф. Щилик
- Мужчина у врача. Интервью с доктором Евой Кемписти-Йезнак, доктором медицинских наук