Онкоген — это клеточный ген, экспрессия которого может способствовать развитию рака. Каковы различные типы онкогенов? Какими механизмами они активируются? Пояснения.

Онкоген (от греческого onkos — опухоль и genos — рождение), также называемый протоонкогеном (c-onc), представляет собой ген, экспрессия которого может придавать раковый фенотип нормальной эукариотической клетке. Действительно, онкогены контролируют синтез белков, которые стимулируют деление клеток (так называемые онкопротеины) или ингибируют запрограммированную гибель клеток (или апоптоз). Онкогены ответственны за неконтролируемую пролиферацию клеток, предрасполагающую к развитию раковых клеток.

Онкогены разделены на 6 классов, соответствующих онкобелкам, которые они кодируют:

• факторы роста. Пример: белки семейства FGF, кодирующие протоонкоген (фактор роста фибробластов);
• рецепторы трансмембранного фактора роста. Пример: протоонкоген erb B, который кодирует рецептор EGF (эпидермального фактора роста);
• G-белки или мембранные белки, связывающие GTP. Пример: протоонкогены семейства ras;
• мембранные тирозиновые протеинкиназы;
• мембранные протеинкиназы;
• белки с ядерной активностью.Пример: протоонкогены Эрб А, фос, июнь et c-myc.

Обновление клеток обеспечивается клеточный цикл. Последнее определяется набором событий, которые порождают две дочерние клетки из материнской клетки. Мы говорим о Деление клеток или «митоз».

Клеточный цикл должен регулироваться. Действительно, если деления клеток недостаточно, организм не функционирует оптимально; И наоборот, если деление клеток обильное, клетки бесконтрольно размножаются, что способствует появлению раковых клеток.

Регуляция клеточного цикла обеспечивается генами, которые подразделяются на две категории:

• антионкогены, которые ингибируют пролиферацию клеток путем замедления клеточного цикла;
• протоонкогены (c-onc) или онкогены, которые способствуют пролиферации клеток путем активации клеточного цикла.

Если мы сравним клеточный цикл с автомобилем, антионкогены будут тормозами, а протоонкогены — ускорителями последнего.

Появление Развитие опухоли может быть результатом мутации, инактивирующей антионкогены, или, наоборот, мутации, активирующей протоонкогены (или онкогены).

Потеря функции антионкогенов не позволяет им осуществлять ингибирующую пролиферацию клеток активность. Подавление антионкогенов открывает дверь к неконтролируемому делению клеток, которое может привести к появлению злокачественных клеток.

Однако антионкогены являются клеточными генами, то есть они присутствуют в двух экземплярах на паре хромосом, несущих их в ядре клетки. Таким образом, когда одна копия антионкогена нефункциональна, другая позволяет действовать как тормоз, защищая субъекта от пролиферации клеток и риска возникновения опухолей. Так обстоит дело, например, с геном BRCA1, ингибирующая мутация которого приводит к раку молочной железы. Но если вторая копия этого гена функциональна, пациент остается защищенным, хотя он и предрасположен к дефектной первой копии. В связи с такой предрасположенностью иногда рассматривают профилактическую двойную мастэктомию.

И наоборот, активирующая мутация, затрагивающая протоонкогены, усиливает их стимулирующий эффект на пролиферацию клеток. Эта анархическая пролиферация клеток предрасполагает к развитию рака.

Как и антионкогены, проонкогены представляют собой клеточные гены, присутствующие в двух экземплярах на паре хромосом, которые их несут. Однако, в отличие от антионкогенов, присутствия одного мутировавшего проонкогена достаточно, чтобы вызвать опасные эффекты (в данном случае пролиферацию клеток). Таким образом, пациент, несущий эту мутацию, подвергается риску развития рака.

Мутации в онкогенах могут быть спонтанными, наследственными или даже вызванными мутагенами (химическими веществами, УФ-лучами и т. д.).

В основе активации мутаций онкогенов или проонкогенов (c-onc) лежит несколько механизмов:

• вирусная интеграция: вставка ДНК вируса на уровне регуляторного гена. Так обстоит дело, например, с вирусом папилломы человека (ВПЧ), который передается половым путем;
• точечная мутация в последовательности гена, кодирующего белок;
• делеция: потеря большего или меньшего фрагмента ДНК, являющаяся причиной генетической мутации;
• структурная перестройка: хромосомное изменение (транслокация, инверсия), приводящее к образованию гибридного гена, кодирующего нефункциональный белок;
• амплификация: аномальное увеличение количества копий гена в клетке. Эта амплификация обычно приводит к повышению уровня экспрессии гена;
• дерегуляция экспрессии РНК: гены отключаются от своего нормального молекулярного окружения и помещаются под ненадлежащий контроль других последовательностей, вызывая модификацию их экспрессии.

Гены, кодирующие факторы роста или их рецепторы:

• PDGF: кодирует фактор роста тромбоцитов, связанный с глиомой (раком головного мозга);
  Erb-B: кодирует рецептор эпидермального фактора роста. Связан с глиобластомой (раком головного мозга) и раком молочной железы;
• Erb-B2, также называемый HER-2 или neu: кодирует рецептор фактора роста. Связан с раком молочной железы, слюнных желез и яичников;
• RET: кодирует рецептор фактора роста. Связан с раком щитовидной железы.

Гены, кодирующие цитоплазматические реле в путях стимуляции:

• Ки-рас: связан с раком легких, яичников, толстой кишки и поджелудочной железы;
• N-ras: связан с лейкемией.

Гены, кодирующие факторы транскрипции, которые активируют гены, способствующие росту:

• C-myc: связан с лейкемией и раком молочной железы, желудка и легких;
• N-myc: связан с нейробластомой (раком нервных клеток) и глиобластомой;
• L-myc: связан с раком легких.

Гены, кодирующие другие молекулы:

• Hcl-2: кодирует белок, который обычно блокирует самоубийство клеток. Связан с лимфомами В-лимфоцитов;
• Бел-1: также называется PRAD1. Кодирует Cyclin DXNUMX, активатор часов клеточного цикла. Связан с раком молочной железы, головы и шеи;
• MDM2: кодирует антагонист белка, продуцируемого геном-супрессором опухоли.
• P53: связан с саркомами (раком соединительной ткани) и другими видами рака.

Онкогенные вирусы – это вирусы, способные превращать заражаемую ими клетку в раковую. 15% случаев рака имеют вирусную этиологию, и эти вирусные виды рака являются причиной примерно 1.5 миллиона новых случаев заболевания в год и 900 смертей в год во всем мире.

Сопутствующие вирусные раковые заболевания представляют собой проблему общественного здравоохранения:

• папилломавирус связан почти с 90% случаев рака шейки матки;
• 75% всех гепатокарцином связаны с вирусом гепатита В и С.

Существует пять категорий онкогенных вирусов, будь то РНК-вирусы или ДНК-вирусы.

РНК-вирусы

• Retroviridae (HTVL-1) подвергает вас риску Т-лейкоза;
• Flaviviridae (вирус гепатита С) подвержен риску гепатоцеллюлярной карциномы.

ДНК-вирусы

• Паповавирусы (папилломавирусы 16 и 18) вызывают рак шейки матки;
• Herpesviridae (вирус Эпштейна-Барра) подвержены развитию B-лимфомы и карциномы;
• Herpesviridae (герпесвирус человека 8) подвержены болезни Капоши и лимфомам;
• Hepadnaviridae (вирус гепатита В) восприимчивы к гепатоцеллюлярной карциноме.